In über 2600 Tumorproben von Patienten mit 38 verschiedenen Krebsarten durchsuchten Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum das Erbgut systematisch nach Spuren von Viren - und wurden in 13 Prozent der untersuchten Fälle fündig. Dabei entschlüsselten die Forscher auch Mechanismen, über die die Erreger krebsfördernde Mutationen im Erbgut auslösen. Die Arbeit ist Teil der "Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes" (PCAWG), einer Initiative des "International Cancer Genome Consortium" (ICGC).

Über 15 Prozent aller Krebserkrankungen werden nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation WHO direkt oder indirekt durch infektiöse Erreger verursacht. Elf verschiedene Krankheitserreger - Viren, Bakterien und Würmer - stuft die internationale Krebsforschungsagentur IARC in Lyon als krebserregend ein und schätzt, dass etwa eine von zehn Krebserkrankungen auf das Konto von Viren geht. 640.000 Krebsfälle jährlich werden weltweit allein durch humane Papillomviren (HPV) verursacht.

Mit einer aktuellen Arbeit verschaffte sich nun ein internationales Team von Genomforschern unter der Federführung von Peter Lichter vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) einen genauen Überblick darüber, welche Viren bei welcher Krebsart eine Rolle spielen. Dabei wollten die Forscher auch nach Viren fahnden, die bislang noch nicht mit der Krebsentstehung in Verbindung gebracht wurden oder sogar noch völlig unbekannt waren. "Die Frage, welche Viren mit Krebs in Verbindung stehen, ist für die Medizin hoch relevant", erklärt Marc Zapatka vom DKFZ, Erstautor der aktuellen Arbeit. "Denn bei virusbedingten Krebsarten ist echte Prävention möglich: Ist ein krebserregendes Virus identifiziert, so besteht die Chance, mit einer Impfung der Infektion vorzubeugen und damit zu verhindern, dass Krebs entsteht".

Die aktuelle Arbeit ist Teil des "Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes" (PCAWG). Die in diesem Konsortium zusammengeschlossenen über 1300 Forscher wollen gemeinsam klären, welche Genmutationen bzw. Muster an Erbgutveränderungen über mehrere Tumorarten hinweg eine Rolle spielen. Für diese Meta-Analyse unterzogen sie die Sequenzdaten von mehr als 2600 Tumorgenomen von 38 verschiedenen Krebsarten einer umfassenden bioinformatischen Untersuchung.

Insgesamt entdeckte das DFKZ-Team bei 356 Krebspatienten die Spuren von 23 verschiedenen Virusarten. Darunter waren erwartungsgemäß die bekannten viralen Treiber von Krebsentstehung und Krebswachstum am häufigsten vertreten: In 5,5 Prozent der untersuchten Krebsgenome fand sich das Erbgut von Epstein-Barr Viren (EBV), die als Verursacher zahlreicher Krebsarten, insbesondere Lymphomen sowie Krebserkrankungen des Magens und des Nasen-Rachenraums, bekannt sind. Hepatitis B Virus-DNA wurden bei 62 der insgesamt 330 Fälle von Leberkrebs gefunden.

Humane Papillomviren mit HPV 16 als häufigstem Vertreter fanden die Forscher vor allem bei Gebärmutterhalskrebs (bei 19 von 20 untersuchten Krebsfällen) und Hals/Rachen-Tumoren (bei 18 von 57 Fällen).

Für einige der aufgespürten Virusarten konnten die Wissenschaftler einen Zusammenhang mit den Krebserkrankungen mit hoher Wahrscheinlichkeit ausschließen. So werden beispielsweise Adenoviren oder Baculoviren oft als Hilfsmittel für die molekularbiologische Forschung verwendet, die gefundenen Sequenzen sind wahrscheinlich Verunreinigungen.

In wenigen Fällen fand das Team weitere, bereits als Krebsverursacher bekannte Viren wie ein Retrovirus beim Nierenkarzinom. Andere Erreger fanden sich gelegentlich in Tumoren derjenigen Gewebe, die sie normalerweise infizieren, etwa Cytomegaloviren bei Magenkrebs. Völlig unbekannte Viren jedoch gingen den Forschern bisher nicht ins Netz, trotz der sorgfältigen bioinformatischen Analyse.

Die Forscher beobachteten bei einem Teil der HPV- und EBV-assoziierten Tumoren, dass die charakteristischen Treibermutationen fehlen, auf die die Zellen dieser Krebsarten normalerweise für ihr Wachstum angewiesen sind: Vermutlich unterstützt die Anwesenheit des Virus die bösartige Entartung der Zellen über andere Faktoren.

Als wichtigsten Mechanismus, der zu virusbedingten Mutationen führt, erkannten die Forscher den Einbau des Viruserbguts in das menschliche Genom, insbesondere bei Hepatitis B und bei den Papillomviren. "Oft beobachteten wir beispielsweise den Einbau von HPV-DNA in den so genannten Telomerase-Promoter: Dieses genetische Schaltelement steuert die Produktion des "Unsterblichkeitsenzyms" Telomerase und ist bei vielen Krebsarten mutiert. Wir haben nun gezeigt, dass auch die Virusintegration zu einer Aktivierung dieses Genschalters führen und den Zellen damit Unsterblichkeit verleihen kann", erklärt Marc Zapatka.

Als weiteren wichtigen Mechanismus, der im Erbgut infizierter Zellen Mutationen auslöst, identifizierten die DKFZ-Forscher die zelleigene Virusabwehr: Mit ihren so genannten APOBEC-Proteinen versucht die Zelle, das Erbgut gefährlicher Viren anzugreifen - was aber häufig auch zu Mutationen des zelleigenen Genoms führt. Die Konsequenz sind zum Beispiel Gebärmutterhalskrebs und Hals/Rachentumoren nach HPV-Infektionen.

"Bei der Analyse der vollständigen Krebsgenome haben wir in deutlich mehr Tumoren Spuren von Viren entdeckt als bei früheren Untersuchungen, die nur auf der Untersuchung der RNA beruhten. Trotzdem konnten wir die häufig geäußerte Vermutung nicht bestätigen, dass weitere, bislang unbekannte Viren mit Krebs assoziiert sind", fasst Studienleiter Peter Lichter zusammen. "In vielen Fällen sehen wir jetzt allerdings klarer, auf welche Weise die Erreger Zellen bösartig entarten lassen."

Originalpublikation:
Marc Zapatka, Ivan Borozan, Daniel S. Brewer, Murat Iskar, Adam Grundhoff, Malik Alawi, Nikita Desai, Holger Sültmann, Holger Moch, Colin S. Cooper, Roland Eils, Vincent Ferretti, Peter Lichter
PCAWG Consortium: The landscape of viral associations in human cancers.
Nature Genetics 2020, DOI: 10.1038/s41588-019-0558-9

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